Efternavnet Mikkelsen er et klassisk nordisk patronymikon (et fadersnavn), der ordret betyder "søn af Mikkel". Det tilgrundliggende mandsnavn Mikkel opstod i det skandinaviske sprogområde i middelalderen som en folkelig kortform og sproglig slibning af det bibelske navn Michael. Dette navn rækker etymologisk tilbage til det hebraiske Mika'el (מִיכָאֵל), som bærer den dybe teoforiske betydning "Hvem er som Gud?". Navnet opnåede en monumental udbredelse i hele det kristne Europa på grund af den bibelske skikkelse ærkeenglen Michael, der i den kristne tradition regnes som himmelens øverste hærører og beskytter mod det onde, hvilket gjorde navnestammen yderst populær i det kristne Norden.
Navnets historie i de danske slægter afspejler overgangen fra det ældre bondesamfunds levende patronymtradition til det moderne administrative navnesystem. Gennem århundrederne skiftede efternavnet ved hvert eneste generationsskifte; en søn af en fader ved navn Mikkel fik efternavnet Mikkelsen, mens en datter blev indskrevet som Mikkelsdatter. Mandsnavnet Mikkel var historisk set særdeles populært blandt danske fæstebønder og husmænd over hele landet, navnlig i Jylland og på øerne. For at skabe administrative og skattetekniske strukturer i samfundet greb statsmagten ind med Navnelovene i 1800-tallet. Dette skete indledningsvist med forordningen af 1828 og endeligt med den skelsættende navnelov af 1856 (ofte omtalt som 1853-loven pga. sit forarbejde). Loven fastfrøs de eksisterende fadersnavne permanent, hvilket betød, at den slægtleds-specifikke navngivning ophørte, og Mikkelsen stivnede som et fast, permanent arveligt slægtsnavn for de efterfølgende generationer.
I det moderne Danmark er Mikkelsen et yderst traditionelt, velkendt og almindeligt efternavn. Ifølge officielle opgørelser fra Danmarks Statistik bærer i alt 21.684 danskere efternavnet Mikkelsen. Det placerer Mikkelsen solidt i den øverste top som landets 19. mest almindelige efternavn i hele den danske befolkning. Selvom forekomsten af de traditionelle -sen-efternavne over de seneste årtier har vist en svagt faldende tendens – i takt med at nutidige familier søger mod mere unikke mellemnavne eller beskyttede slægtsnavne for at skabe en mere personlig identitet – bevarer Mikkelsen sin status som en markant og urokkelig søjle i det danske navnelandskab.
Ejnar Mikkelsen (1880–1971) var en verdenskendt dansk polarforsker, søofficer og forfatter, som ydede et monumentalt videnskabeligt og historisk bidrag til udforskningen af Grønland, og som i eftertiden er særligt berømt som lederen af den dramatiske Alabama-ekspedition (1909–1912) til Nordøstgrønland.
Aksel Mikkelsen (1849–1929) var en fremtrædende dansk sløjdpioner og pædagog, som indskrev sig i uddannelseshistorien ved at introducere og systematisere den praktiske sløjdundervisning i den danske folkeskole samt grundlægge Dansk Sløjdlærerskole i 1886.
Mads Mikkelsen (Mads Dittmann Mikkelsen, født 1965) er en verdensberømt og internationalt prisbelønnet dansk skuespiller, som har sat et afgørende præg på både moderne dansk filmhistorie og store globale Hollywood-produktioner, og som betragtes som en af sin generations absolut mest markante skikkelser inden for scenekunsten.
Navnet optræder hos 197 personer.